Des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et de l’Université Grenoble Alpes (UGA) ont découvert une nouvelle voie thérapeutique pour lutter contre les épilepsies pharmaco-résistantes. L’administration fractionnée de microfaisceaux de rayons X induit pendant 2 mois une réduction significative de la survenue des crises chez des animaux traités : une première preuve en faveur d’une application clinique. Non invasive, cette technique pourrait apporter un nouvel espoir pour des patients souvent à cours de solutions. Ces résultats prometteurs sont publiés dans la revue Epilepsia.
En France, ce sont plus de 650 000 personnes qui souffrent d’épilepsie, dont près de la moitié ont moins de 20 ans. Connue pour ses crises fulgurantes, l’épilepsie constitue en réalité une maladie du cerveau englobant différents symptômes comme des troubles de la cognition, du sommeil, ou du langage – et dont les plus spectaculaires sont effectivement ces fameuses crises. Il existe environ une cinquantaine de maladies épileptiques (ou syndromes épileptiques) qui ont toutes un point commun : une excitation synchronisée et anormale d’un groupe de neurones plus ou moins étendu dans le cerveau.
Aujourd’hui, une grande majorité des épilepsies sont traitées avec des solutions médicamenteuses. Mais ces dernières ne sont efficaces que dans 60 à 70 % des cas. Un tiers des personnes épileptiques continuent de souffrir de crises incontrôlées. En cas de résistance aux médicaments (pharmacorésistance), une chirurgie qui cible et résèque la zone cérébrale affectée peut être envisagée sous certaines conditions. En pratique, elle n’est envisageable que chez une minorité de patients. Pour les autres, des approches dites palliatives plus ou moins invasives, sont développées depuis une trentaine d’années. La radiochirurgie stéréotaxique (Gamma Knife), qui utilise un rayon gamma – large – pour léser et désactiver le foyer épileptique dans le cerveau, est actuellement la thérapie non invasive la plus utilisée contre les épilepsies focales. Cependant, le faisceau n’est pas très précis, et la thérapie n’est efficace que dans 50 % des cas avec des effets secondaires non négligeables.
Pour pallier ces limitations, une équipe de recherche du Grenoble Institut des neurosciences (Inserm/UGA) explore depuis une dizaine d’années une nouvelle approche par radiochirurgie, plus minutieuse, appelée Microbeam Radiation Therapy (MRT) pour lutter contre les épilepsies résistantes. Concrètement, les chercheurs utilisent un synchrotron, un instrument électromagnétique de grande taille, pour diviser un faisceau de rayon X en microfaisceaux extrêmement fins (50 µm, soit l’épaisseur d’un cheveu). Ces microfaisceaux sont capables de délivrer localement et méticuleusement des doses de rayons X très élevées, permettant de léser uniquement les zones ciblées, tout en épargnant les tissus voisins. La MRT est développée au synchrotron européen de Grenoble depuis les années 2000, avec notamment des résultats prometteurs contre des tumeurs cérébrales.
« Les microfaisceaux à rayons X se sont initialement montrés efficaces pour éliminer des tumeurs, comme l’a été Gamma Knife, la radiochirurgie de référence contre l’épilepsie. Cette dernière s’est montrée efficace contre les cancers, avant de trouver une application pour cibler les foyers épileptiques dans le cerveau. Cette translation nous a paru pertinente, et nos résultats le prouvent », explique Loan Samalens, doctorante à l'UGA et première autrice de l’étude.
L’équipe de recherche a testé la MRT dans un modèle bien établi d’épilepsie mésio-temporale chez la souris, une forme d’épilepsie focale qui résiste aux traitements pharmacologiques et pour laquelle une résection chirurgicale est généralement proposée aux patients. Ils montrent ainsi qu’une irradiation avec ces microfaisceaux à rayon X de la zone affectée dans le cerveau de ces souris épileptiques induit un effet antiépileptique pendant 2 mois. Les animaux traités voient la survenue de leurs crises réduire significativement et durablement.
« Nous avons commencé par irradier les zones cérébrales concernées avec une seule trajectoire à des doses croissantes. Plus on augmentait la dose, plus le traitement était efficace mais plus cela augmentait la mortalité. Mais en divisant la même dose en plusieurs trajectoires, permettant de répartir la dose de rayon X délivrée, on obtient de meilleurs résultats. Le traitement est plus efficace avec moins d’effets toxiques. Les résultats obtenus sont même plus robustes et pertinents que le traitement de référence actuel, Gamma Knife. Un effet thérapeutique est obtenu sans induire les effets secondaires majeurs habituellement observés avec les radiothérapies conventionnelles », poursuit Loan Salamens.
Les analyses histologiques confirment que les tissus irradiés demeurent bien préservés et suggèrent un rôle du remodelage vasculaire et/ou neuronal dans le mécanisme antiépileptique. Ces premiers résultats précliniques constituent une preuve de concept prometteuse. L’équipe travaille actuellement pour optimiser les paramètres d’irradiation, préciser leurs effets thérapeutiques sur le long terme, et mieux comprendre les mécanismes par lesquels ces microlésions modulent les réseaux neuronaux à l’origine des épilepsies.
« La MRT pourrait représenter une alternative thérapeutique non invasive efficace pour les formes d’épilepsie résistantes aux traitements, mais il faut encore rapprocher cette technique d’un usage clinique. Le synchrotron à Grenoble reste assez unique. Nous cherchons donc à tester des mini-faisceaux (375 µm) comme ceux que peuvent produire les irradiateurs à rayons X moins puissants mais déjà présents dans les hôpitaux. L’objectif est de vérifier que le principe du fractionnement spatial peut être appliqué sans synchrotron, avec des machines réalistes pour la pratique médicale et ancré dans le concret pour les patients », explique Antoine Depaulis, directeur de recherche émérite Inserm.
Avec les efforts de transfert technologique déjà en cours, l'équipe espère que cette stratégie puisse mener à une application clinique à moyen terme.
